Doença de Alzheimer: o que a ciência sabe até agora sobre suas causas genéticas e celulares

A Doença de Alzheimer (DA) é muito mais do que um simples "esquecimento com a idade". Trata-se de uma doença neurológica crônica e progressiva que afeta milhões de pessoas no mundo todo. Mas afinal, o que causa essa doença? Por que os neurônios morrem? E qual é o papel da genética nisso tudo?

O que acontece no cérebro com Alzheimer?

Na DA, os neurônios — células fundamentais do cérebro — morrem lentamente, prejudicando funções como memória, raciocínio, linguagem e até movimentos.

Isso ocorre por dois motivos principais:

1. Acúmulo de placas senis, compostas por fragmentos da proteína beta-amiloide (Abeta);

2. Formação de emaranhados neurofibrilares (NFTs) com a proteína tau hiperfosforilada.

Essas alterações comprometem o funcionamento das células, afetam as mitocôndrias (usinas de energia celular), desregulam o cálcio e iniciam um processo de apoptose — a morte celular programada.

A genética também conta: os genes ligados à Doença de Alzheimer

Cerca de 1 a 5% dos casos de Alzheimer são familiares e têm início precoce (antes dos 65 anos). Estudos revelam quatro genes principais relacionados a essa forma hereditária:

1. APP (proteína precursora do amiloide)

Esse gene está envolvido na produção da beta-amiloide. Mutações no APP podem resultar em fragmentos mais longos e pegajosos da proteína, que se acumulam em placas tóxicas no cérebro. A mutação Val717Ile (V717I) é uma das mais comuns.

2. PSEN1 e PSEN2 (presenilinas 1 e 2)

Esses genes afetam a enzima gama-secretase, responsável por “cortar” a APP. Quando mutados, favorecem a produção do tipo mais tóxico da beta-amiloide, o Abeta42. Mutações como rs28936379 e rs63749851 estão associadas à forma hereditária da doença.

3. APOE (apolipoproteína E)

Especialmente a variante APOE ε4, está fortemente associada ao risco aumentado de Alzheimer de início tardio.

O papel das caspases e da proteína CASP3

Um dos caminhos que levam à morte dos neurônios é a ativação das caspases, enzimas que desencadeiam o processo de apoptose. A CASP3, em especial, é como uma “executora” celular — ela cliva proteínas-chave e ativa outras caspases.

A ativação anormal da CASP3 está associada à morte neuronal em Alzheimer. Além disso, ela está envolvida na clivagem da própria APP, criando ainda mais beta-amiloide.

APP e angiopatia amiloide cerebral: mutações além do Alzheimer

Além da Doença de Alzheimer, algumas mutações no gene APP também causam uma condição chamada angiopatia amiloide cerebral hereditária, que leva a derrames cerebrais e demência.

Veja algumas mutações identificadas:

• E22Q (holandesa)

• E22K (italiana)

• E22G (ártico)

• D23N (Iowa)

• L34V (Piedmont)

Essas mutações geram formas de beta-amiloide que se acumulam nos vasos sanguíneos, enfraquecendo suas paredes e causando sangramentos no cérebro.

O corpo tenta se defender: o gene NFE2L2

O gene NFE2L2 é um fator de transcrição que ativa a produção de antioxidantes naturais. Ele protege as células dos danos causados pelo estresse oxidativo — que está presente na inflamação e morte celular em Alzheimer.

Por isso, há pesquisas em andamento sobre medicamentos que ativam a via do NFE2L2 como possível estratégia terapêutica para doenças neurodegenerativas.

A ciência tem avançado muito no entendimento da Doença de Alzheimer, especialmente na genética e nos mecanismos celulares envolvidos. Embora ainda não exista cura, esses avanços abrem caminho para diagnósticos mais precoces e terapias personalizadas.

Manter o cérebro ativo, adotar um estilo de vida saudável e, no futuro, realizar testes genéticos poderão ser passos importantes para retardar ou até prevenir o Alzheimer em algumas pessoas. Aprenda mais sobre o cérebro em https://t21.video.

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