Traumatismo craniano aumenta risco de doenças neurodegenerativas

A imagem abaixo ilustra os processos celulares envolvidos após um traumatismo cranioencefálico (TBI, do inglês "traumatic brain injury"), com foco na ativação da microglia e nas respostas inflamatórias.

O traumatismo cranioencefálico (TBI) leva à disfunção da barreira hematoencefálica (BBB) e à entrada de endotoxinas no sistema nervoso. Isso causa inflamação e estresse oxidativo.

A microglia é uma das células mais importantes do sistema nervoso central — e um dos maiores alvos de estudo em neuroinflamação, lesão cerebral (como TBI) e doenças neurodegenerativas. Pense nela como os “guardas de segurança” do sistema nervoso central.

Ela é responsável por:

• Detectar perigos (como infecções, lesões ou proteínas tóxicas),

• Remover células mortas e detritos (função fagocítica),

• Liberar substâncias inflamatórias ou protetoras, dependendo da situação.

Quando há traumatismo craniano, as mitocôndrias sofrem dano e liberam proteínas pró-apoptóticas (que geram morte de células do cérebro). A proteína HMGB1 é liberada do núcleo e vai para o exterior da célula.

A HMGB1 (High Mobility Group Box 1) é uma proteína multifuncional com papel importante tanto dentro quanto fora das células, especialmente em contextos de inflamação, lesões e doenças neurodegenerativas. Dentro da célula, a HMGB1 atua como uma proteína estrutural do DNA. Ela ajuda na organização da cromatina e na regulação da transcrição gênica (ou seja, influencia como os genes são lidos e expressos).

Quando a célula sofre dano, estresse ou morte, a HMGB1 pode ser liberada no ambiente extracelular. Nessa forma, ela age como uma alarmina — um sinal de alerta para o sistema imunológico. Ela ativa células imunes (como a microglia no cérebro) e desencadeia respostas inflamatórias.

A HMGB1 faz isso, ligando-se a receptores como TLR4 e RAGE na superfície de células imunes. Isso ativa vias inflamatórias, incluindo o fator NF-κB, aumentando a produção de citocinas inflamatórias.

TLR4 (Toll-Like Receptor 4) é um receptor do sistema imunológico inato.
Ele fica na membrana de células imunes (como microglia no cérebro) e atua como um sensor de perigo.

• Seu papel é detectar ameaças — como bactérias (LPS), vírus ou moléculas liberadas por células danificadas, como a HMGB1.

• Quando o TLR4 reconhece algo “anormal”, ele ativa uma cascata inflamatória poderosa.

Quando HMGB1 é liberada (por exemplo, após lesão cerebral), ela se liga ao TLR4 na microglia ou outras células. Isso gera:

1. Ativação da via de sinalização do TLR4, envolvendo adaptadores como MyD88 e TRIF.

2. Ativação do fator de transcrição NF-κB, que entra no núcleo da célula.

3. Produção de citocinas inflamatórias como TNF-α, IL-1β e IL-6.

4. Amplificação da inflamação, que pode causar mais lesão celular e manter o ciclo inflamatório.

O ciclo vicioso (neuroinflamação crônica)

O TBI causa a liberação de HMGB1 → ativa TLR4 → inflamação → mais dano celular → mais HMGB1 liberada...

Isso é um ciclo inflamatório autoalimentado que pode persistir e contribuir para degeneração progressiva do cérebro. Por isso, este processo é estudado como alvo terapêutico não só no traumatismo craniano, mas também no Alzheimer, esclerose múltipla, e outras condições neurodegenerativas.

Pesquisadores estão desenvolvendo inibidores de HMGB1 ou TLR4 como potenciais terapias para TBI, Alzheimer, Parkinson, etc. Exemplos: BoxA (inibidor de HMGB1), TAK-242 (bloqueador de TLR4).

As sirtuínas (ou SIRTs) são uma família de proteínas que têm ganhado muito destaque na pesquisa biomédica — especialmente em doenças relacionadas ao cérebro, inflamação, metabolismo e envelhecimento. Elas são vistas como reguladoras mestres da saúde celular, e têm papel central em proteger o cérebro após lesões como o TBI.

O que são as sirtuínas?

São enzimas dependentes de NAD+ (ou seja, só funcionam na presença dessa molécula) que desacetilam outras proteínas. Essa modificação regula a expressão de genes, resposta ao estresse, metabolismo energético, e muito mais. As principais sirtuínas envolvidas no cérebro são SIRT1, SIRT2, SIRT3 e SIRT6.

SIRT1 – A mais estudada:

• Reduz inflamação → inibe o fator NF-κB.

• Protege os neurônios → ativa genes de sobrevivência celular.

• Melhora função mitocondrial → estimula PGC-1α (um regulador da biogênese mitocondrial).

• Inibe apoptose → ou seja, evita a morte celular.

No TBI: SIRT1 reduz o dano neuronal e melhora a recuperação funcional.

SIRT2

• Regula o ciclo celular e inflamação.

• Pode ter efeitos protetores ou prejudiciais, dependendo do contexto.

• Está associada a neurodegeneração em Parkinson, por exemplo.

SIRT3 – Guardiã mitocondrial:

• Atua diretamente nas mitocôndrias.

• Reduz estresse oxidativo ao ativar enzimas como SOD2 (superóxido dismutase 2).

• Melhora a eficiência energética celular.

No TBI: ajuda a preservar a função mitocondrial e reduzir a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS).

SIRT6

• Atua na reparação do DNA e no controle de inflamação crônica.

• Pode proteger contra o envelhecimento cerebral precoce.

As sirtuínas (SIRT1–SIRT7) dependem de NAD⁺ para funcionar — e sua atividade pode ser influenciada por:

• Nutrientes

• Fitoquímicos (compostos bioativos de plantas)

• Estilo de vida (como jejum, exercício)

Modular as sirtuínas (por exemplo, com ativadores como o resveratrol) pode:

• Reduzir a inflamação e o estresse oxidativo,

• Proteger as mitocôndrias,

• Prevenir a morte neuronal,

• Ajudar na recuperação após TBI e prevenir doenças neurodegenerativas como Alzheimer, Parkinson e ELA.

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