Beta amiloide (βA): Estrutura, Biologia e Desenvolvimento Terapêutico

A beta-amiloide (βA) é uma proteína central no estudo de doenças neurodegenerativas, especialmente o Alzheimer. Este texto é baseado no artigo Amyloid beta: structure, biology and structure-based therapeutic development e explora a estrutura molecular do βA, seu papel biológico e como essas informações estão guiando o desenvolvimento de novas terapias baseadas em estrutura.

1. O que é a beta-amiloide (βA)?

A βA é um peptídeo formado a partir da clivagem da proteína precursora amiloide (APP). Sua agregação em placas no cérebro é uma característica marcante da doença de Alzheimer. A proteína existe em diferentes formas, variando em tamanho, sendo que os resíduos produzidos possuem 37 a 49 aminoácidos, sendo a βA42 a mais propensa à agregação.

A formação da beta-amiloide (Aβ) no cérebro depende de como a proteína precursora amiloide (APP) é processada. Esse processo ocorre por duas vias principais: a via amiloidogênica, que leva à produção do Aβ, e a via não amiloidogênica, que evita a formação dessa proteína.

A APP é uma proteína transmembranar expressa em várias células, especialmente no cérebro. Sua função normal inclui:

• Regulação da plasticidade sináptica.

• Participação no crescimento e reparo neuronal.

A clivagem da APP ocorre em diferentes locais da molécula, definindo qual via será ativada.

2. A Via Não Amiloidogênica

Essa via é considerada a "rota saudável" de processamento da APP, pois não gera o Aβ. Os passos são:

1. Ação da α-secretase
   A α-secretase cliva a APP em uma região diferente da β-secretase, liberando o fragmento sAPPα. Essa clivagem ocorre dentro da sequência do Aβ, impedindo sua formação.

2. Ação da γ-secretase
   O fragmento transmembranar restante (CTF-α) é processado pela γ-secretase, gerando:

   • Peptídeos não tóxicos.

   • O fragmento intracelular AICD.

O produto final não é propenso à agregação, e sAPPα parece ter efeitos neuroprotetores, promovendo a sobrevivência neuronal e a plasticidade sináptica.

3. A Via Amiloidogênica

Essa via está associada à formação do peptídeo beta-amiloide e ocorre em duas etapas principais:

1. Ação da β-secretase (BACE1)
   A β-secretase cliva a APP em uma região extracelular, liberando um fragmento chamado sAPPβ (soluble APP beta) e deixando um fragmento transmembranar, conhecido como CTF-β.

2. Ação da γ-secretase
   O fragmento CTF-β é então clivado pela γ-secretase, que produz:

   • O peptídeo Aβ (incluindo as formas tóxicas βA40 e βA42).

   • Um fragmento intracelular chamado AICD (APP intracellular domain), que pode ter funções de sinalização.

Apesar de ser amplamente associada à neurotoxicidade, o βA também tem funções biológicas importantes:

• Regulação de processos sinápticos.

• Proteção contra infecções microbianas, atuando como parte do sistema imunológico inato.

No entanto, o desbalanço na produção e remoção do βA resulta em sua toxicidade. Os peptídeos βA tendem a se agregar, formando oligômeros solúveis tóxicos e, eventualmente, placas amiloides características da doença de Alzheimer.

A indústria farmacêutica tenta encontrar novos inibidores de agreção, moduladores da produção de βA, vacinas e anticorpos monoclonais visando remover depósitos de βA ou neutralizar formas tóxicas. Contudo, por enquanto, a medicação não tem mostrado-se eficaz na redução do avanço da doença. Por isso, outras estratégias são indicadas, incluindo a proposta pelo Dr. Dale Bredesen:

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