Causas de acúmulo de ácido succínico

O ácido succínico é um metabólito intermediário do ciclo de Krebs (ou ciclo do ácido cítrico), envolvido na produção de energia celular nas mitocôndrias. Ele é gerado a partir de α-cetoglutarato → succinil-CoA → succinato, e normalmente convertido em fumarato pela succinato desidrogenase (SDH). Pode ser avaliado em exames metabolômicos urinários.

O ciclo de Krebs (ou ciclo do ácido cítrico) é dependente de vitaminas do complexo B, como B2 (riboflavina) para formação de FAD e B3 (niacina) para formação de NAD. Mas, antes de considerar a suplementação é essencial entender a causa do problema.

Por que pensar em suplementar vitaminas do complexo B?

A vitamina B3 (niacina ou nicotinamida) é precursora do NAD⁺ (nicotinamida adenina dinucleotídeo), uma molécula crucial para o metabolismo energético — inclusive para o ciclo de Krebs, onde o ácido succínico atua. Já a vitamina B2 (riboflavina) é precursora do FAD (flavina adenina dinucleotídeo).

Hipótese: Se há acúmulo de ácido succínico, poderia indicar disfunção na enzima succinato desidrogenase (SDH) — que também depende do funcionamento mitocondrial e da disponibilidade de cofatores como NAD⁺ e FAD.

Suplementar B2 e B3 ajuda?

• Talvez, mas somente em contextos bem específicos:

  • Se há deficiência documentada de NAD⁺ ou B3, FAD ou B2.

  • Se há disfunção mitocondrial leve ou fadiga metabólica sem causas estruturais.

  • Não há evidência de que suplementar B3 reverta acúmulo de succinato por mutação genética (como SDH mutado).

Relação com câncer

Embora não seja usado diretamente como marcador oncológico em exames clínicos de rotina, o ácido succínico pode estar indiretamente relacionado a alguns tipos de câncer, principalmente em contextos de alterações no metabolismo celular, como:

• Tumores relacionados à mutação de genes mitocondriais, como os genes SDH (succinate dehydrogenase).

  • Ex: Paragangliomas, feocromocitomas e GISTs (tumores estromais gastrointestinais).

  • Quando há mutações em genes da SDH, o ácido succínico se acumula na célula. Esse acúmulo pode agir como oncometabólito, favorecendo o crescimento tumoral ao inibir enzimas que regulam a expressão gênica.

Usos clínicos

• Em alguns casos, especialmente em pesquisas ou contextos específicos, a presença de níveis elevados de ácido succínico pode ser investigada como parte do perfil metabólico tumoral.

• Porém, não é usado como um marcador oncológico isolado e validado como, por exemplo, o PSA (próstata), CEA (colon) ou CA 125 (ovário).

O que fazer?

a) Converse com um oncologista, se:

• Você teve alteração de ácido succínico em exames metabólicos ou urinários.

• Está investigando doenças mitocondriais ou tumores raros como feocromocitoma/paraganglioma.

b) Não comece a suplementar B3 sem orientação, especialmente em doses altas:

• Não podemos olhar um único metabólito e extrair conclusões apressadas. Precisamos avaliar o paciente como um todo. Cuidado com suplementação exagerada.

  • Doses elevadas de niacina (>500 mg/dia) podem causar:

    • Vasodilatação ("flush" de niacina)

    • Danos hepáticos

    • Resistência à insulina

    • Interações medicamentosas

c) Exames que podem ajudar a decidir:

• Ácido succínico urinário/plasmático

• Perfil orgânico urinário

• Níveis de NAD⁺ (em laboratórios especializados)

• Mutação em genes SDHx (em suspeitas tumorais)

Quando há mutação nos genes SDHx (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD), que codificam a enzima succinato desidrogenase (SDH), a SDH mutada perde função e o succinato se acumula. Esse acúmulo age como oncometabólito, inibindo enzimas como deoxigenases dependentes de α-cetoglutarato. Isso altera a epigenética celular e pode promover câncer (especialmente paragangliomas, feocromocitomas, GISTs).

Na dúvida:

1. Confirmar diagnóstico genético (teste para mutações SDHx).

2. Rastreamento por imagem (ex: PET, RM, TC) para procurar tumores.

3. Monitoramento familiar genético (se for mutação germinativa).

4. Tratamento específico para o tumor, se presente.

5. Evitar tentativas de "compensar" via suplementos, pois o bloqueio é estrutural/genético.

️ Nenhum suplemento (incluindo B3, B2, CoQ10, etc.) reativa uma enzima SDH mutada.
Pode haver uso adjuvante em suporte metabólico, mas isso não corrige o defeito nem reverte o risco oncológico.

Se não for genético: distúrbio metabólico secundário

Se não há mutação em SDH, o acúmulo de ácido succínico pode vir de causas mais funcionais ou transitórias:

Causas possíveis:

• Disfunção mitocondrial secundária

• Deficiência de cofatores (B2, B3, ferro)

• Uso de inibidores da cadeia respiratória (toxinas, medicamentos)

• Hipóxia crônica

• Dietas cetogênicas mal ajustadas

  • A principal fonte de energia na cetogênica são os ácidos graxos e corpos cetônicos (como o β-hidroxibutirato). A glicose está baixa, o que altera o fluxo de entrada no ciclo de Krebs. Isso pode causar desbalanço nos intermediários do ciclo, incluindo o succinato. Questões a avaliar:

    • Entrada reduzida de oxalacetato (menos glicose → menos piruvato → menos oxalacetato).

    • Produção aumentada de succinato via metabolismo de certos aminoácidos (ex: metionina, treonina).

    • Déficit de cofatores (como FAD/B2 ou NAD⁺/B3) em dietas cetogênicas mal formuladas.

    • Alteração na microbiota intestinal que produz ou interfere com metabolismo de succinato.

    • Alta carga proteica sem suporte mitocondrial

Ações:

• Corrigir deficiências nutricionais reais (com base em exames).

• Corrigir dieta.

• Melhorar função mitocondrial com suporte metabólico, como:

  • B2 (riboflavina, precursor de FAD)

  • B3 (niacina, precursor de NAD⁺)

  • CoQ10 (ubiquinona)

  • L-carnitina

  • Ácido alfa-lipóico

  • Antioxidantes (NAC, vitamina C, E)

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