Sistema opioide e o eixo intestino-cérebro

O sistema opioide desempenha um papel crucial na regulação do eixo intestino-cérebro, com implicações significativas para a composição da microbiota intestinal, permeabilidade intestinal, neuroinflamação e comportamento. A desregulação do sistema opioide — seja por meio de opioides endógenos (como endorfinas), opioides exógenos (como morfina ou peptídeos derivados de caseína, como beta-caseomorfina-7 - BCM-7) ou disfunção do receptor opioide — pode levar à disbiose e alterações relacionadas na função intestinal e cerebral (Rueda-Ruzafa et al., 2020).

As proteínas beta-caseína constituem aproximadamente 30% da proteína total do leite de vaca e podem estar presentes como uma das duas principais variantes genéticas: A1 e A2. A beta-caseína A2 é reconhecida como a variante original da beta-caseína porque existia antes de uma mutação pontual de prolina para histidina causar o aparecimento da beta-caseína A1 em alguns rebanhos europeus há cerca de 5.000 a 10.000 anos.

Uma vez que o leite ou os produtos lácteos são consumidos, a ação das enzimas digestivas no intestino na beta-caseína A1 libera o peptídeo opioide bioativo BCM-7. Em contraste, a beta-caseína A2 libera quantidades muito menores e provavelmente mínimas de BCM-7 em condições intestinais normais. A BCM-7 pode desregular a função intestinal e de barreiras por vários mecanismos:

1. Comunicação do sistema opioide e do eixo intestino-cérebro

O eixo intestino-cérebro é uma rede bidirecional que envolve o sistema nervoso, o sistema imunológico e a microbiota. Os opioides influenciam esse sistema por meio de:

• Receptores μ-opioides (MOR): encontrados no intestino e no cérebro, esses receptores modulam a dor, a motilidade e as respostas imunológicas.

• Receptores κ-opioides (KOR): ligados às respostas ao estresse e ao equilíbrio da microbiota intestinal.

• Receptores δ-opioides (DOR): afetam a integridade da barreira intestinal e as respostas inflamatórias.

2. Disbiose induzida pela disfunção do sistema opioide

Disbiose se refere a um desequilíbrio na microbiota intestinal, geralmente caracterizada por:

• Diversidade microbiana reduzida

• Crescimento excessivo de bactérias patogênicas

• Depleção de bactérias benéficas (por exemplo, Lactobacillus, Bifidobacterium)

Os opioides contribuem para a disbiose por 3 mecanismos principais:

Alteração da motilidade intestinal → Tempo de trânsito mais lento leva ao crescimento excessivo de bactérias no intestino delgado (SIBO).

Afetação da produção de muco → Alterações na função da barreira intestinal aumentam a permeabilidade intestinal ("intestino permeável").

Modulação das respostas imunológicas → Aumento da inflamação promove condições neuroinflamatórias.

3. Opioides, inflamação e desregulação de neurotransmissores

Aumento da permeabilidade ("intestino permeável") → Permite que endotoxinas bacterianas (por exemplo, lipopolissacarídeos - LPS) passem para a corrente sanguínea, desencadeando inflamação sistêmica.

Alterações nos neurotransmissores causadas pela microbiota:

• Desregulação da dopamina e serotonina → Altera o humor e a função cognitiva.

• Desequilíbrio GABA/glutamato → Afeta a resiliência ao estresse e a neuroplasticidade.

• Neuroinflamação → A ativação crônica da microglia (células imunológicas do cérebro) pode contribuir para ansiedade, depressão e declínio cognitivo.

4. Implicações clínicas da disbiose mediada por opioides

Constipação induzida por opioides (OIC): Um exemplo clássico de disbiose relacionada a opioides.

Transtornos neuropsiquiátricos: Disbiose e disfunção do sistema opioide estão relacionadas ao transtorno do espectro autista (TEA), depressão e esquizofrenia.

Dependência e desejos: Peptídeos derivados do intestino influenciam as vias de recompensa, contribuindo para a dependência de opioides e desejos por alimentos ricos em gordura/açúcar.

5. Estratégias terapêuticas potenciais

Probióticos e prebióticos: Restauram o equilíbrio da microbiota (por exemplo, Bifidobacterium longum para reduzir a inflamação).

Moduladores do receptor opioide: Agentes como naloxona/naltrexona podem modular o eixo intestino-cérebro.

Intervenções dietéticas: Mudar para uma dieta de leite A2 (reduzindo a exposição à beta-caseomorfina-7) pode ajudar indivíduos sensíveis a opioides derivados de laticínios. Ou excluir totalmente os laticínios.

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