10 etapas do processo de carcinogênese

Hanahan e Weinberg, em seu trabalho seminal de 2000, The Hallmarks of Cancer, identificaram seis características principais que células cancerígenas adquirem durante o processo de transformação maligna. Em 2011, eles revisaram o trabalho e adicionaram mais duas características emergentes e duas habilitadoras (Nanahan, & Weinberg, 2011). Ao todo, eles propuseram dez características ou etapas-chave na carcinogênese:

1. Autossuficiência em sinais de crescimento

- Células cancerígenas podem se proliferar independentemente dos sinais de crescimento externos. Elas podem gerar seus próprios sinais de crescimento ou alterar as vias de sinalização para continuar a se dividir.

2. Insensibilidade a sinais anti-crescimento

- As células malignas tornam-se insensíveis aos sinais que normalmente inibem a proliferação celular. Isso permite que elas escapem de mecanismos de controle que normalmente impediriam o crescimento descontrolado.

3. Evasão da apoptose (morte celular programada)

- Células cancerígenas desenvolvem mecanismos para evitar a apoptose, que é um processo programado de morte celular, permitindo que elas sobrevivam e acumulem mais mutações.

4. Potencial replicativo ilimitado

- As células cancerígenas adquirem a capacidade de se replicar indefinidamente. Isso é muitas vezes facilitado pela ativação da telomerase, uma enzima que mantém o comprimento dos telômeros, evitando a senescência celular (envelhecimento).

5. Sustentação da angiogênese

- O câncer induz a formação de novos vasos sanguíneos (angiogênese) para garantir o fornecimento de nutrientes e oxigênio, necessário para o crescimento do tumor e sua sobrevivência.

6. Capacidade de invasão e metástase

- Células cancerígenas podem invadir tecidos vizinhos e se espalhar para outras partes do corpo, um processo conhecido como metástase, que é a principal causa de mortalidade associada ao câncer.

7. Instabilidade genômica e mutação (habilitador)

- A instabilidade genética promove a acumulação de mutações adicionais. Células cancerígenas têm frequentemente defeitos em mecanismos de reparo de DNA, resultando em um aumento de mutações que aceleram a progressão do câncer.

8. Inflamação promotora de tumor (habilitador)

- A inflamação crônica pode facilitar o ambiente tumoral, promovendo a proliferação celular, angiogênese e mutações. Certos tipos de inflamação favorecem o crescimento de tumores.

9. Desregulação do metabolismo celular

- Células cancerígenas reprogramam seu metabolismo para favorecer a sobrevivência e crescimento, mesmo em condições desfavoráveis. Elas frequentemente utilizam a glicose de forma mais eficiente através do efeito Warburg, um tipo de metabolismo anaeróbico.

10. Evasão da destruição imunológica

- As células cancerígenas podem escapar do sistema imunológico, que normalmente detectaria e eliminaria células anormais. Elas desenvolvem mecanismos para evitar a detecção e/ou destruição por células imunes.

Em 2021, Senga e Grose publicaram um artigo com o título Hallmarks of cancer—the new testament. Neste trabalho os autores adicionaram novas dimensões ao modelo original estabelecido por Hanahan e Weinberg. As novas características propostas são:

11. Plasticidade Fenotípica – Células cancerígenas podem reverter para estados menos especializados ou mudar de vias de diferenciação, permitindo que evitem a supressão do crescimento e resistam às terapias.

12. Reprogramação Epigenética – Alterações na expressão gênica, sem mutações no DNA, desempenham um papel importante no desenvolvimento e progressão do câncer. Aprenda mais no curso de genômica nutricional.

13. Influência do Microbioma – Microorganismos associados ao microambiente tumoral podem promover o câncer ao influenciar a inflamação, o metabolismo e as respostas imunológicas. Aprenda a modular a microbiota intestinal.

14. Senescência e Envelhecimento – A acumulação de células senescentes nos tecidos contribui para a tumorigênese, através de sinais inflamatórios e da perturbação da função normal dos tecidos​.

As primeiras 10 "marcas" refletem as propriedades das células cancerígenas que permitem sua sobrevivência, proliferação e disseminação, destacando os múltiplos mecanismos que precisam ser desregulados para o desenvolvimento de um tumor maligno. As 4 novas adições ressaltam a crescente complexidade do câncer e sua interação com vários sistemas biológicos, ampliando o escopo das estratégias terapêuticas para a prevenção e tratamento do câncer.

O conhecimento destes processos abre possibilidades para estratégias de prevenção e tratamento, incluindo:

Terapias-alvo (targeted therapies)

As terapias-alvo focam em bloqueios específicos nas vias moleculares envolvidas no câncer. Por exemplo:

• Inibidores de proliferação: Fármacos que bloqueiam o sinal de crescimento celular descontrolado. Os inibidores de tirosina-quinase, como o imatinib, são exemplos de terapias que bloqueiam sinais proliferativos.

• Inibidores de angiogênese: Medicamentos como o bevacizumabe impedem o crescimento de vasos sanguíneos no tumor, limitando o fornecimento de oxigênio e nutrientes.

Modulação do sistema imunológico (Imunoterapia)

• Inibidores de checkpoints imunológicos: Medicamentos como nivolumabe e pembrolizumabe ajudam o sistema imunológico a reconhecer e atacar células cancerígenas que evitam a destruição imunológica.

• Vacinas contra o câncer: Ao entender como as células cancerosas escapam do sistema imunológico, é possível desenvolver vacinas que estimulam uma resposta imune mais eficaz.

Prevenção da instabilidade genômica

• Terapias genéticas e reparo de DNA: Tratamentos que visam corrigir ou mitigar a instabilidade genômica, como inibidores de PARP, que impedem células com defeitos de reparo no DNA de sobreviver, sendo efetivos em cânceres com mutações nos genes BRCA1/2.

Inibição da reprogramação epigenética

• Modificadores epigenéticos: Drogas que interferem na expressão genética sem alterar o DNA, como os inibidores de HDAC (histona deacetilase) e inibidores de metilação de DNA, são promissores no combate à reprogramação epigenética.

Controle do microambiente tumoral

• Terapias anti-inflamatórias: Com a descoberta da inflamação promotora de tumor, medicamentos anti-inflamatórios ou redutores da inflamação crônica podem ser usados como estratégias preventivas e terapêuticas. Aprenda mais no curso dieta antiinflamatória.

• Modulação do microbioma: Alterações no microbioma podem afetar o crescimento tumoral, e o uso de probióticos ou modificadores de microbioma pode ser uma nova fronteira para terapias combinadas. Aprenda a modular a microbiota intestinal.

Prevenção e envelhecimento saudável

• Senolíticos: drogas ou suplementos que eliminam células senescentes, as quais contribuem para a tumorigênese, podem ser úteis na prevenção e tratamento do câncer em idosos.

Combate à plasticidade fenotípica

• Inibidores de transição epitelial-mesenquimal (EMT): Ao bloquear a capacidade das células tumorais de mudar sua identidade, terapias que inibem a EMT podem reduzir a capacidade de invasão e metástase.

Essas estratégias combinam abordagens direcionadas ao tratamento com prevenção, baseando-se no entendimento detalhado dos mecanismos fundamentais do câncer. Além disso, o uso de terapias combinadas (combinando diferentes fármacos) pode visar múltiplas características do câncer, aumentando a eficácia e reduzindo as chances de resistência ao tratamento​.

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